Medicamente antipsihotice mai bune pot fi la orizont
Deși medicamentele antipsihotice au ajutat multe persoane cu schizofrenie, tulburare bipolară și tulburări ale spectrului autismului, medicamentele au adesea efecte secundare severe datorită interacțiunilor lor cu alte zeci de receptori cerebrali.
Într-un nou studiu, cercetătorii de la Facultatea de Medicină a Universității din Carolina de Nord (UNC) și Universitatea din California, San Francisco (UCSF) au rezolvat prima structură cristalină de înaltă rezoluție a receptorului dopaminei 2 (DRD2) legat de antipsihotic risperidonă de droguri, rezultând un instrument mult așteptat pentru dezvoltatorii de medicamente, psihiatri și neurologi.
Descoperirea va permite oamenilor de știință să activeze selectiv DRD2, reducând astfel un număr mare de efecte secundare grave ale medicamentelor antipsihotice, cum ar fi creșterea în greutate, anxietate, amețeli, probleme digestive severe, agitație, mișcare involuntară a mușchilor și multe altele.
„Dacă dorim să creăm medicamente mai bune, primul pas este să vedem cum arată receptorul D2 în detaliu de înaltă rezoluție atunci când este legat strâns de un medicament”, a spus autorul senior Bryan L. Roth, MD, Ph.D., Michael Hooker Distins Profesor de Proteine Therapeutics și Translational Proteomics la Școala de Medicină UNC. „Avem acum structura și o explorăm pentru a găsi noi compuși, sperăm că pot ajuta milioane de oameni care au nevoie de tratamente mai bune”.
Aproximativ 30 la sută din medicamentele de pe piață activează receptorii cuplați de proteine G pe suprafețele celulare și declanșează semnale chimice în interiorul celulelor pentru a-și produce efectele terapeutice.
Pentru medicamentele antipsihotice, un efect este atenuarea simptomelor psihotice asociate cu schizofrenia, tulburarea bipolară și multe alte boli psihiatrice.
Din păcate, din moment ce oamenii de știință nu au înțeles diferențele structurale dintre numeroasele tipuri de receptori din creier, majoritatea medicamentelor nu pot fi dezvoltate pentru a viza doar un singur tip de receptor. În schimb, ele interacționează nu numai cu DRD2, ci cu o multitudine de alți receptori dopaminerici, serotoninici, histaminici și alfa adrenergici, ducând la efecte secundare grave.
Timp de 30 de ani, DRD2 a fost supus unui studiu amplu, dar până acum cercetătorii nu aveau o structură de înaltă rezoluție a DRD2 atașată la un compus. Risperidona este un medicament antipsihotic prescris în mod obișnuit aprobat pentru utilizare în schizofrenie, tulburări bipolare și tulburări ale spectrului autismului. Risperidona este, de asemenea, unul dintre puținele medicamente antipsihotice „atipice” aprobate pentru utilizare la copii.
"Cu această structură de înaltă rezoluție în mână, anticipăm descoperirea compușilor care interacționează cu DRD2 în moduri specifice importante pentru acțiuni terapeutice mai mari și mai puține efecte secundare", a spus Roth.
Cercetătorii au studiat în mod tradițional structura chimică a proteinelor folosind o tehnică numită cristalografie cu raze X. Ei folosesc diverse metode pentru a induce proteina să se condenseze într-o rețea cristalină strânsă, apoi să tragă raze X la cristal și, în cele din urmă, să calculeze structura proteinei din modelele de difracție rezultate.
Cu toate acestea, obținerea cristalizării proteinei DRD2 în timp ce se leagă și de un medicament a fost imposibilă de zeci de ani, deoarece receptorii sunt proteine cunoscute volubile - mici, fragile și, de obicei, în mișcare, pe măsură ce se leagă de compuși.
Pentru a depăși provocările tehnice, echipa de cercetare a realizat o serie de studii minuțioase de-a lungul mai multor ani pentru a convinge DRD2 să se cristalizeze în timp ce este legat strâns de risperidonă.
Odată ce au avut imaginea de înaltă rezoluție, au putut vedea că risperidona se leagă de DRD2 într-un mod complet neașteptat. Modelarea computerizată suplimentară efectuată de cercetătorii UCSF a arătat că modul de legare a risperidonei era imprevizibil. Au descoperit un buzunar nevăzut anterior pe receptor, care ar putea fi vizat pentru a crea medicamente mai selective.
Acum, că putem vedea diferențele structurale între receptori similari, cum ar fi receptorul dopaminei D4 și DRD2, putem imagina noi metode pentru crearea compușilor care se leagă doar de DRD2 fără a interacționa cu alte zeci de receptori ai creierului. a spus Daniel Wacker, Ph.D., autorul corespondent al studiului. „Acesta este exact genul de informații de care avem nevoie pentru a crea o terapie mai sigură și mai eficientă.”
Noile descoperiri sunt publicate în jurnal Natură.
Sursa: University of North Carolina Health Care
