Noile studii clinice încearcă moduri neortodoxe de a viza Alzheimer

Boala Alzheimer afectează aproximativ 5 milioane de persoane din SUA și provoacă o pierdere devastatoare a funcției cognitive datorită acumulării de proteine ​​beta-amiloide și tau în creier. Eforturile anterioare de combatere a acestei boli s-au concentrat pe dezvoltarea medicamentelor care vizează beta-amiloidul, dar astfel de tratamente nu au avut succes până la pacienți. Mai multe noi abordări interesante pentru tratarea Alzheimerului sunt în prezent testate în studiile clinice din SUA și Europa. Aceste studii vor evalua eficacitatea unui medicament antiviral care este utilizat în mod normal pentru tratarea herpesului și a unui nou vaccin care generează anticorpi împotriva proteinelor tau.

Boala Alzheimer a fost identificată pentru prima dată în 1906 și este cea mai frecventă cauză de demență, responsabilă pentru aproximativ 60-70 la sută din cazurile de demență. Alzheimerul afectează în principal persoanele în vârstă, dar aproximativ 5% din cazuri implică boală cu debut precoce (înainte de vârsta de 65 de ani). Simptomele predominante ale Alzheimerului sunt pierderea memoriei și a altor capacități intelectuale, care trebuie să fie suficient de severe pentru a interfera cu funcționarea de zi cu zi. Schimbările de dispoziție și dificultățile de comportament sunt, de asemenea, simptome predominante. Pe măsură ce boala progresează, funcțiile motorii pot fi, de asemenea, afectate, inhibând capacitatea pacienților de a vorbi, de a înghiți și chiar de a merge. Indivizii afectați supraviețuiesc de obicei între 4-20 de ani dincolo de momentul în care simptomele lor devin vizibile pentru alții, cu un timp mediu de supraviețuire de 8 ani.

Cercetările privind cauzele Alzheimerului au arătat că două proteine, beta-amiloidul și tau, joacă un rol cheie în perturbarea proceselor neuronale care stau la baza memoriei și a altor abilități cognitive. Beta-amiloidul acționează în mod normal pentru a combate stresul oxidativ, pentru a regla transportul colesterolului și pentru a combate bacteriile din creier. Cu toate acestea, în Alzheimer, beta-amiloidul este supraprodus. Excesul de proteine ​​formează aglomerări sau plăci în jurul neuronilor care pot interfera cu transmiterea impulsurilor nervoase. Tau se găsește din abundență în neuroni și acționează în mod normal pentru a stabiliza proteinele celulare numite microtubuli în axonii neuronali. În boala Alzheimer, se produc forme defecte de tau, conținând adesea un număr mare de grupări de fosfat atașate, denumite tau hiperfosforilat. Tau defectuos nu reușește să stabilizeze microtubulii și, în schimb, se leagă împreună în agregate insolubile sau „încurcături” de proteine. Acumularea acestor încurcături neurofibrilare în interiorul neuronilor, combinată cu plăcile amiloide care înconjoară neuronii, perturbă comunicarea celulă-celulă din creier.

Terapiile actuale pentru Alzheimer includ medicamente care tratează simptomele demenței prin reglarea nivelului neurotransmițătorului; cu toate acestea, niciunul dintre aceste tratamente nu abordează în mod direct cauza bolii. Eforturile de cercetare s-au concentrat pe găsirea unui medicament care poate preveni acumularea de plăci prin interferarea cu sinteza și agregarea beta amiloidului. Din păcate, în ciuda datelor preclinice promițătoare din studiile pe animale, aceste medicamente nu au reușit să producă rezultate la om sau au avut efecte secundare devastatoare. De exemplu, un vaccin anti-beta-amiloid a cauzat meningoencefalita sau inflamația țesutului cerebral și a membranelor înconjurătoare. Acest efect secundar poate fi rezultatul reacției vaccinului cu beta-amiloid prezent în mod normal în pereții vaselor de sânge. Astfel de efecte secundare grave au fost cauza încetării studiului, iar cercetătorii și-au îndreptat apoi atenția asupra altor tratamente posibile.

O echipă de cercetare condusă de Hugo Lövheim de la Departamentul de Medicină Comunitară și Reabilitare și Unitatea de Medicină Geriatrică de la Universitatea Umeå din Suedia pilotează primul studiu clinic pentru a aborda efectul unui medicament împotriva virusului herpes asupra bolii Alzheimer. Grupul lui Lövheim a arătat anterior că infecția cu virusul herpes a fost corelată cu un risc crescut de boală Alzheimer. Persoanele care au testat pozitiv anticorpii asociați cu forma reactivată a virusului herpes simplex tip 1 (HSV-1 anti-IgM) au avut dublu riscul de a dezvolta Alzheimer. Astfel, cercetătorii au presupus că căile de semnalizare a creierului activate de virus ar putea declanșa boala și, invers, că medicamentele antivirale ar putea inversa simptomele bolii.

Studiul VALZ-Pilot recrutează în prezent participanți cu Alzheimer pentru a investiga efectele valaciclovirului, vândut sub numele de marcă Valtrex, un medicament prescris în mod obișnuit pentru tratarea herpesului genital, a aftelor și a zonei zoster. Treizeci și șase de participanți vor primi patru săptămâni de tratament medicamentos. Markerii din lichidul spinal vor fi examinați pentru a evalua efectul medicamentului asupra mai multor parametri ai bolii Alzheimer, inclusiv nivelurile de proteină tau. Un subgrup de subiecți va suferi, de asemenea, o analiză imagistică a creierului cu tomografie cu emisie pozitivă (PET). Prin utilizarea unui trasor care se acumulează în celule cu infecție activă cu herpes, această metodologie poate detecta această infecție în creierul pacienților cu Alzheimer.

O a doua nouă abordare pentru tratarea Alzheimerului, condusă de Petr Novak și colegii de la Institutul Karolinska din Suedia, este generarea unui vaccin care vizează proteina tau. Tratamentele anterioare cu vaccin pentru Alzheimer, care până acum s-au dovedit nereușite, s-au concentrat doar pe beta-amiloid. Noul vaccin, AADvac1, va determina organismul să genereze anticorpi împotriva tau. Producția de anticorpi anti-tau va conduce, sperăm, ca sistemul imunitar să elimine proteinele tau din interiorul celulelor creierului, similar cu modul în care luptă împotriva virușilor și bacteriilor.

Dezvoltarea unui vaccin tau nu a fost ușoară; tau este o proteină care se găsește și în creierele sănătoase și, prin urmare, eliminarea „tau sănătos” de către un vaccin ar putea avea efecte secundare negative. Cercetătorii au comparat diferențele în structura proteinelor tau sănătoase și patologice și au identificat ceea ce numesc „călcâiul lui Ahile” al proteinei anormale. Aceștia au reușit apoi să creeze un vaccin care să recunoască această caracteristică a proteinei anormale, oferind specificitatea tratamentului pentru tauul care cauzează boala.

Până în prezent, vaccinul AADvac1 se află în faza 1 a studiilor clinice, care implică administrarea medicamentului la voluntari sănătoși pentru a evalua efectele secundare, dar nu abordează eficacitatea. Nu s-au observat până acum efecte secundare grave, iar voluntarii au experimentat doar reacții minore la locul injectării, similar cu alte tipuri de vaccinuri. Lipsa efectelor secundare este un prim pas promițător. Mai mult, studiul a demonstrat, de asemenea, eficacitatea medicamentului pentru a obține un răspuns imun, care este un factor critic pentru succesul acestuia. Aceste date preliminare promițătoare oferă o speranță atât de necesară pentru pacienții cu Alzheimer și familiile acestora.

REFERINȚE

Hippius H, Neundörfer G. (2003) Descoperirea bolii Alzheimer. Dialoguri Clin Neurosci. 5 (1): 101-8. PMID: 22034141.

Marciani D. (2016) O analiză retrospectivă a progresului vaccinului împotriva bolii Alzheimer - Nevoia critică pentru noi strategii de dezvoltare. J Neurochem. 137 (5): 687-700. doi: 10.1111 / jnc.13608.

Novak P, RSchmidt R, Kontsekova E, Zilka N, Kovacech B, Skrabana R, Vince-Kazmerova Z, Katina S, Fialova L, Prcina M, Parrak V, Dal-Bianco P, Brunner M, Staffen W, Rainer M, Ondrus M, Ropele S, Smisek M, Sivak R, Winblad B, Novak M. (2016) Siguranța și imunogenitatea vaccinului tau AADvac1 la pacienții cu boala Alzheimer: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 1. The Lancet Neurology. S1474-4422 (16) 30331-3. doi: 10.1016 / S1474-4422 (16) 30331-3.

Lövheim H, Gilthorpe J, Adolfsson R, Nilsson L, Elgh F. (2014) Infecția cu herpes simplex reactivat crește riscul bolii Alzheimer. Alzheimers Dement. 11 (6): 593-9. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.04.522.

Acest articol invitat a apărut inițial pe blogul premiat de sănătate și știință și comunitatea tematică a creierului, BrainBlogger: Targeting Alzheimer: New Unorthodox Approaches.