În Studiul șoarecelui, plăcuțele legate de Alzheimer au fost aproape șterse

Cercetătorii de la Universitatea de Stat din Ohio au descoperit că eliminarea unei enzime de la șoareci cu simptome ale bolii Alzheimer duce la o reducere cu 90% a compușilor responsabili de formarea plăcilor legate de boală.

Compușii sunt peptide beta amiloide sau A-beta, potrivit cercetătorilor; peptidele sunt proteine, dar cu lungime mai mică.

Atunci când peptidele A-beta se acumulează în cantități excesive în creier, ele pot forma plăci, care sunt un semn distinctiv al bolii Alzheimer.

„Acești șoareci sunt modele pentru cea mai agresivă formă de boală Alzheimer și produc cea mai mare cantitate de peptide A-beta. Această reducere de 90 la sută este cea mai mare scădere a nivelurilor de beta-beta care a fost raportată până acum prin tratarea modelelor animale cu medicamente sau manipulări genetice ”, a declarat Sung Ok Yoon, Ph.D., profesor asociat de biochimie moleculară și celulară la statul Ohio Universitatea și autorul principal al studiului.

Cheia reducerii peptidelor A-beta a fost eliminarea unei enzime numite jnk3, potrivit studiului.

Această enzimă stimulează o proteină care produce peptide A-beta, sugerând că atunci când activitățile jnk3 sunt ridicate, crește producția de peptide A-beta, ceea ce crește șansele de acumulare și formare a acestora în plăci.

Jnk3 este o enzimă care își modifică proteinele țintă, modificând proprietățile proteice. Proteina precursoare amiloidă (APP), care produce peptide A-beta, era deja cunoscută ca fiind modificată în creierele bolii Alzheimer. Yoon și colegii ei au constatat, de asemenea, că jnk3 modifică APP, ceea ce duce la stimularea producției de peptide A-beta.

În timp ce Alzheimer afectează peste 5 milioane de americani, cauza sa rămâne necunoscută. Deși oamenii de știință nu au stabilit încă dacă peptidele A-beta prezente în plăci cauzează boala Alzheimer sau se formează ca o consecință a bolii, plăcile sunt legate de un declin cognitiv progresiv.

În acest studiu, Yoon și colegii ei au șters jnk3 genetic de la șoareci care au mutații găsite la pacienții cu boală Alzheimer cu debut precoce.

În șase luni, producția de peptide A-beta a fost redusă cu 90 la sută, cu o reducere de 70 la sută observată la 12 luni la acești șoareci.

Când cercetătorii au văzut că eliminarea jnk3 a redus dramatic peptidele A-beta, au căutat și efecte asupra funcției cognitive la 12 luni la șoareci.

Ei au descoperit că funcția cognitivă s-a îmbunătățit semnificativ, ajungând la 80% din normal, în timp ce funcția cognitivă la șoarecii model de boală a fost de 40% din normal.

Numărul de celule cerebrale, sau neuroni, la șoarecii bolii Alzheimer a fost, de asemenea, crescut prin ștergerea jnk3, ajungând la 86 la sută din valoarea la șoarecii normali, în timp ce numărul neuronilor a fost de doar 74 la sută la șoarecii model Alzheimer.

Oamenii de știință au examinat, de asemenea, dacă modelele de expresie ARN din creierul șoarecilor au fost modificate atunci când jnk3 a fost șters. Acest model le spune oamenilor de știință dacă celulele se comportă așa cum era de așteptat, au explicat cercetătorii, care au spus că rezultatele au fost o mare surpriză. Exprimarea genelor care sunt necesare pentru producerea de noi proteine, sau sinteza, a fost redusă semnificativ în creierele modelului Alzheimer în comparație cu creierele normale de șoarece.

„O mulțime de neuroni și-au oprit producția de proteine. Și când am șters jnk3, producția globală de proteine ​​a neuronilor s-a apropiat foarte mult de nivelurile normale ”, a spus Yoon.

Potrivit echipei de cercetare, experimentele pe culturi de neuroni au arătat, de asemenea, că peptidele A-beta opresc producția de proteine ​​noi prin activarea unei alte enzime numite AMP kinază (AMPK). AMPK este activat în mod normal atunci când celulele sunt lipsite de nutrienți, cum ar fi chiar înainte de masă. Din acest motiv, AMPK este o țintă populară în bolile asociate cu utilizarea organismului de glucoză și grăsimi pentru metabolism, cum ar fi diabetul de tip 2, au explicat cercetătorii.

Cercetătorii au observat că, odată activat, AMPK a redus la tăcere în cele din urmă o secvență de reacții chimice numită calea mTOR, care controlează sinteza proteinelor noi într-o varietate de tipuri de celule. Acest fenomen lansează un răspuns la stres în reticulul endoplasmatic (ER), care este mașina de sinteză a proteinelor prezentă în fiecare celulă.

„Interesant este că a fost deja publicat faptul că, atunci când stresul ER este indus, acest lucru ar putea activa jnk3”, a spus Yoon.

Aceasta a determinat cercetătorul și colegii săi să propună un model care să le descrie ipoteza. Activarea continuă a jnk3 prin stres ER permite începerea unui ciclu dăunător, iar acest ciclu devine mai puternic în timp, a spus ea, explicând că o problemă fiziologică încă neidentificată crește activitatea jnk3, ceea ce duce la producerea inițială de peptide A-beta din APP.

Aceste peptide stimulează enzima AMPK, care blochează producția de proteine ​​noi prin calea mTOR. Producția redusă de proteine ​​duce la stres ER, iar acest lucru mărește activitățile jnk3. La început, activitățile jnk3 crescute conduc la producerea mai multor A-beta, adăugând „mai multă împingere” ciclului, a explicat Yoon.

„Deci, în jurul și în jurul și în jurul său merge, din ce în ce mai puternic. Aceste rezultate sugerează că jnk3 este cheia care perpetuează ciclul ”, a spus ea.

Pentru a testa ipoteza, cercetătorii au tratat țesuturile vii ale creierului șoarecelui cu un medicament care blochează calea mTOR sau un alt medicament care induce stresul ER. Ambele tratamente au crescut dramatic producția de peptide A-beta în termen de nouă ore, dar numai atunci când jnk3 era prezent, a spus ea. La examinarea datelor umane, cercetătorii au observat că țesutul cerebral al bolii Alzheimer a prezentat o creștere importantă a stresului ER.

Deși rămâne o verigă lipsă - starea patologică care produce stresul în primul rând - Yoon a spus că demonstrația că peptidele A-beta blochează producția de proteine ​​noi dezvăluie noi moduri de gândire despre tratamentul bolii Alzheimer.

„Faptul că am constatat că sinteza proteinelor este extrem de afectată de boala Alzheimer ne deschide o ușă care ne permite să încercăm o varietate de medicamente care sunt deja dezvoltate pentru alte boli cronice progresive care împărtășesc această comunitate a producției de proteine ​​afectate”, a spus Yoon.

Yoon speră, de asemenea, să testeze dacă inhibitorii jnk3 de molecule mici ar putea îmbunătăți funcția cognitivă la șoarecii cu boala Alzheimer.

Cercetarea este publicată în jurnal Neuron.

Sursa: Universitatea de Stat din Ohio