Studiul pe șoareci identifică o nouă țintă pentru tratamentul depresiei
În timp ce studiul a fost realizat la șoareci, circuitul cerebral implicat în această nouă cale este în mare parte identic între rozătoare și oameni, crescând șansele ca descoperirile să poată indica noi terapii pentru depresie și alte tulburări, notează cercetătorii.
În timp ce până la unul din șase americani este probabil să sufere depresie în timpul vieții, medicamentele actuale fie sunt inadecvate, fie încetează să mai lucreze la 50% dintre pacienți, a remarcat Robert Malenka, MD, dr. Și profesorul Nancy Friend Pritzker în Psihiatrie și Științe comportamentale.
Acest lucru se poate datora faptului că toate medicamentele actuale pentru depresie funcționează prin aceleași mecanisme, a spus el. Acestea cresc nivelurile uneia sau alteia dintre cele doua molecule mici pe care unele celule nervoase din creier le folosesc pentru a se semnala reciproc. Pentru a obține tratamente mai bune, este o mare nevoie să înțelegem mai detaliat biologia creierului care stă la baza simptomelor depresiei. "
Malenka este autorul principal al noului studiu, publicat în Natură, care arată cum un hormon despre care se știe că afectează apetitul oprește capacitatea creierului de a experimenta plăcerea atunci când un animal este stresat.
Hormonul, melanocortina, semnalizează circuitul de recompensă al creierului, care a evoluat pentru a ghida animalele către resurse, comportamente și medii - cum ar fi hrana, sexul și căldura - care le sporesc perspectivele de supraviețuire.
Cauzele specifice depresiei nu sunt bine înțelese, au spus cercetătorii. Nu există niciun test de laborator pentru depresie - diagnosticul se bazează în principal pe rapoartele proprii de letargie, descurajare, disperare și tulburări ale apetitului și somnului - însă un simptom esențial este anhedonia, cunoscută și sub numele de blues.
Cu toate acestea, în căutarea de noi compuși pentru combaterea depresiei, dezvoltatorii de medicamente au folosit teste ale comportamentelor șoarecilor care nu pot reflecta cu adevărat această caracteristică cheie a depresiei - și, de asemenea, pot limita căutarea de medicamente eficiente, potrivit Malenka.
Pentru acest studiu, Malenka și colegii săi au testat în schimb capacitatea unui șoarece de a experimenta plăcerea. Într-o altă abatere de la practica mai obișnuită în studiile de depresie, oamenii de știință și-au efectuat măsurătorile comportamentale după expunerea șoarecilor la stres cronic, mai degrabă decât pur și simplu plasând șoareci altfel normali într-o singură situație de stres.
Cercetătorul notează în mod specific testul „înotului forțat”, în care oamenii de știință aruncă un rozător în apă și măsoară cât durează animalul să renunțe la încercarea de a înota - un rezultat presupus a indica „disperarea comportamentală”.
Cercetătorii spun că această presupunere este un hering roșu, deoarece impută o stare de spirit - disperare - șobolanilor și șoarecilor.
În schimb, cercetătorii au decis să folosească șoareci cu stres cronic pentru a explora efectul unei molecule naturale, melanocortina.
„Câteva studii împrăștiate au sugerat că stresul cronic a crescut nivelul melanocortinei din creier”, a spus Malenka. „Și se știa că animalele stresate au crescut numărul de receptori pentru melanocortină în nucleul accumbens”, care este o regiune cheie a circuitului de recompensă.
Ceea ce nu se știa încă este însă dacă melanocortina a afectat efectiv nucleul accumbens sau cum, a spus el. „Am vrut să aflăm, pentru că ne întrebam dacă prin modularea activității melanocortinei cu un medicament am putea ameliora sau preveni un simptom major al depresiei”, a explicat el.
Echipa lui Malenka a supus șoarecii la stres cronic, închizându-i timp de trei până la patru ore pe zi în tuburi mici, cu găuri în ele, pentru fluxul de aer pe o perioadă de opt zile.
Apoi au supus șoarecii la testul de preferință pentru zaharoză folosit adesea în laboratoare. Cercetătorii notează că, dacă le dați șoarecilor o alegere între apă și apă care conține zahăr dizolvat, de obicei, aleg apa de zahăr. Cu toate acestea, șoarecii cu stres cronic pierd această preferință, la fel cum oamenii care suferă de depresie își pierd bucuria în viața lor.
Malenka relatează că închiderea stresantă a redus în mod clar preferința șoarecilor pentru apa de zahăr față de apa simplă. Animalele au pierdut, de asemenea, aproximativ cinci la 10 la sută din greutatea corporală, un alt simptom frecvent al depresiei, a spus el.
Cercetătorii au folosit, de asemenea, tehnici electrofiziologice, biochimice și de transfer de gene pentru a delimita circuitele cerebrale precise implicate în modificările comportamentale induse de stres până la nivelul molecular.
De exemplu, oamenii de știință au examinat celulele nervoase din nucleul accumbens care conțin receptori pentru melanocortină.
Oamenii de știință au descoperit că atât stresul cronic, cât și administrarea directă a melanocortinei au redus puterea de semnalizare a unor contacte electrochimice minuscule, cunoscute sub numele de sinapse, pe un set de celule nervoase din nucleul accumbens care conțin receptori pentru melanocortină. Când acești receptori au fost îndepărtați, aceeași închidere stresantă nu a mai provocat modificări ale sinapselor acelor celule nervoase.
În același timp, în ciuda experienței stresante de o săptămână, preferința zahărului șoarecilor a fost readusă la normal și animalele nu au mai slăbit.
Cercetătorii au înlocuit apoi apa cu cocaină. Au obținut aceleași rezultate cu cocaina ca și în experimentările lor anterioare, ceea ce este o dovadă suplimentară că modificările cronice induse de stres în creier datorită acțiunii melanocortinei determină un animal să-și piardă capacitatea de a experimenta plăcerea, au spus cercetătorii.
În plus, Malenka și asociații săi au demonstrat că circuitul creierului care transmite mesajul depresiei melanocortinei către circuitele de recompensă funcționează independent de circuitele responsabile de a face un mouse să renunțe atunci când jocul devine prea dur. Manipularea căii asociate melanocortinei în nucleul accumbens nu a avut niciun efect asupra performanței șoarecilor în testul de înot forțat, au spus cercetătorii, observând că șoarecii stresați au renunțat la fel de ușor atunci când receptorii melanocortinei din nucleul lor accumbens au fost epuizați ca atunci când au nu au fost.
Calea melanocortinei este deja de interes pentru companiile farmaceutice, a spus Malenka, deoarece pare a fi implicată în tulburările apetitului. Acest lucru înseamnă că companiile au deja la dispoziție mimici și inhibitori ai melanocortinei care ar putea fi utilizați în testele clinice pentru a determina dacă gestionarea semnalizării melanocortinei pacienților ameliorează anhedonia, a spus el.
Acest lucru ar putea avea implicații dincolo de tratamentele pentru depresie, deoarece anhedonia se manifestă în alte sindroame neuropsihiatrice, cum ar fi schizofrenia, precum și la bolnavii terminali care au renunțat la speranță, a concluzionat el.
Sursa: Centrul Medical al Universității Stanford
