Modelul mouse-ului explică efectele secundare ale medicamentelor utilizate pentru boala Parkinson

Cel mai eficient tratament pentru boala Parkinson este utilizarea pe termen lung a unui medicament numit L-DOPA sau levodopa. Din păcate, un efect secundar comun al medicamentului este o problemă de mișcare numită diskinezie. Adesea, acest efect secundar este la fel de debilitant ca boala Parkinson în sine.

Într-un nou studiu, cercetătorii au descoperit acum de ce utilizarea pe termen lung a L-DOPA (levodopa) duce la diskinezie.

Folosind o nouă metodă de manipulare a neuronilor într-un model de șoarece de Parkinson, o echipă de cercetare a Centrului Medical al Universității Columbia (CUMC) a descoperit că dischinezia apare atunci când anumite celule nervoase (striatonigrale) devin mai puțin sensibile la GABA, un neurotransmițător inhibitor.

Experții consideră că această constatare sugerează că ar putea fi posibilă modularea activității acestor neuroni pentru a preveni sau a întârzia acest efect secundar invalidant.

O lucrare care explică constatarea a fost publicată recent în ediția online a revistei Neuron.

Boala Parkinson este o tulburare neurodegenerativă progresivă. Celulele creierului mor în diferite părți ale creierului, în special într-o regiune numită substantia nigra.

În substanța neagră se formează un neurotransmițător numit dopamină - o substanță care ajută celulele nervoase să funcționeze normal. Atunci când dopamina este insuficientă sau lipsește, neuronii trag în mod anormal, afectând capacitatea cuiva de a controla mișcarea.

„Deși Parkinson nu este vindecabil, este tratabil cu L-DOPA, care este transformată în dopamină în creier”, a declarat liderul studiului, David L. Sulzer, Ph.D.

Cu toate acestea, in timp ce lua L-DOPA ajuta pacientii sa se miste in mod normal, la multi indivizi in cele din urma declanseaza miscari necontrolate excesive. Se estimează că Parkinson afectează aproximativ un milion de oameni din SUA și până la 10 milioane în întreaga lume.

Majoritatea studiilor asupra cauzei diskineziei în Parkinson s-au concentrat pe receptorii dopaminei care rămân în creier, care în timp devin supra-reactivi la terapia L-DOPA. Cu toate acestea, echipa CUMC a decis să analizeze modul în care neuronii ganglionilor bazali reglează mișcarea în absența dopaminei.

„Neuronii dopaminici modulează ganglionii bazali”, a explicat autorul principal Anders Borgkvist, Ph.D., coleg postdoctoral în laboratorul Dr. Sulzer. „Și pentru că acel circuit funcționează încă la pacienții cu Parkinson, se suspectează de mult că alte părți ale circuitului se comportă anormal în această boală”.

Cu toate acestea, oamenii de știință nu aveau o modalitate de a stimula părți selective ale ganglionilor bazali pentru a evalua ceea ce se întâmpla atunci când dopamina nu mai este disponibilă. Echipa CUMC a folosit o nouă formă de optogenetică, o tehnică care folosește lumina pentru a controla neuronii care au fost sensibilizați genetic la lumină și a constatat că, după pierderea pe termen lung a dopaminei, neuronii striatonigali își pierd capacitatea de a răspunde la neurotransmițătorul GABA (gamma- acid aminobutiric). Acest efect nu a fost găsit cu pierderea de dopamină pe termen scurt.

„Când neuronii striatonigrați funcționează normal, aceștia acționează ca o frână asupra ganglionilor bazali, într-adevăr oprind mișcările nedorite”, a spus dr. Sulzer.

„Dar când există o pierdere de dopamină, la fel ca în Parkinson, neuronii striatonigrale încearcă să compenseze și, în cele din urmă, își pierd capacitatea de reacție la GABA. Ipoteza noastră este că atunci când L-DOPA este adăugat în sistem, pierdeți capacitatea de a filtra sau opri mișcările nedorite. ”

Descoperirile noastre sugerează că receptorii GABA și GABA sunt încă prezenți în neuronii striatonigrale, a spus dr. Borgkvist.

„Așadar, întrebarea devine, de ce nu sunt funcționale? Cred că noi, sau un alt laborator, vom găsi în cele din urmă răspunsul. În orice caz, implicația este că acest defect este corectabil și asta ar însemna că am putea preveni sau cel puțin întârzia dischinezia, astfel încât pacienții să poată continua să utilizeze L-DOPA. ”

Pacientii nu dezvolta diskinezii in stadiile incipiente ale Parkinson, dar numai dupa mai multi ani de boala, a spus Stanley Fahn, MD.

„Un motiv major pentru care acești pacienți doresc să întârzie inițierea terapiei cu L-DOPA este acela de a evita aceste diskinezii cât mai mult posibil. Aceste noi descoperiri deschid modalități posibile de a trata sau preveni dischineziile. Dacă s-ar găsi astfel de tratamente, pacienții ar căuta probabil să fie tratați devreme și să își îmbunătățească calitatea vieții mai devreme. ”

Cercetătorii cred, de asemenea, că vor fi descoperite și alte mecanisme, pe lângă neuronii striatonigrale, care contribuie la diskinezia legată de Parkinson.

Sursa: Centrul Medical al Universității Columbia