Studiul mouse-ului arată de ce consumul excesiv de alcool poate duce la alcoolism

O enzimă care funcționează defectuos poate fi un motiv pentru care consumul excesiv de alcool crește șansele de alcoolism, potrivit unui studiu efectuat la șoareci de la Școala de Medicină a Universității Stanford.

Oamenii de știință au identificat o activitate necunoscută anterior efectuată de enzimă, ALDH1a1, la șoareci. Descoperirea ar putea ajuta în cele din urmă să ghideze dezvoltarea medicamentelor care sting dorința de a bea alcool, a declarat Jun Ding, dr., Profesor asistent de neurochirurgie și autor principal al studiului.

Medicamentele existente pentru tratarea alcoolismului au avut rezultate mixte. Disulfiram (Antabuse) și substanțe similare, de exemplu, acționează prin inducerea unor efecte secundare neplăcute, inclusiv respirație scurtă, greață, vărsături și dureri de cap palpitante, dacă persoana care îl ia consumă alcool.

„Dar aceste medicamente nu reduc pofta - simțiți în continuare o dorință puternică de a bea”, a spus Ding.

În noul studiu, publicat în ŞtiinţăCercetătorii au arătat că blocarea activității ALDH1a1 la șoareci a determinat consumul și preferința pentru alcool să crească la niveluri echivalente cu cele observate la șoareci care au experimentat mai multe runde ale echivalentului consumului excesiv de alcool. Restabilirea nivelurilor ALDH1a1 a inversat acest efect.

Studiile anterioare au arătat că mutațiile genei pentru ALDH1a1 sunt asociate cu alcoolismul, dar motivele pentru aceasta au fost obscure, potrivit lui Ding.

O descoperire cheie în noul studiu este că în anumite celule nervoase puternic implicate în comportamentele dependente, ALDH1a1 este o piesă esențială a unei linii de asamblare biochimice necunoscute anterior pentru fabricarea unui neurotransmițător important numit GABA. Neurotransmițătorii sunt substanțe chimice care se leagă de receptorii de pe celulele nervoase, promovând sau inhibând activitatea de semnalizare în aceste celule.

GABA este principalul neurotransmițător inhibitor al creierului. S-a crezut anterior că GABA a fost realizat în creierele mamiferelor doar printr-o altă linie de asamblare biochimică care nu implică ALDH1a1.

În timp ce GABA este produs pe scară largă în tot creierul, noua linie de asamblare a producției GABA identificată de grupul Ding a fost observată doar într-un grup de celule nervoase cunoscute că joacă un rol puternic în dependență.

Noua descoperire are o semnificație clinică potențial mare, deoarece un medicament care ar putea crește sinteza GABA prin această linie de asamblare alternativă - prin creșterea nivelurilor de ALDH1a1 din creier - ar putea restabili echilibrul circuitelor neuronale care a fost aruncat din grămadă de consumul excesiv de alcool, fără a fi periculos. creșterea nivelurilor de GABA în alte părți ale creierului, a explicat Ding.

Un alt neurotransmițător, dopamina, supraîncarcă așa-numitul circuit de recompensă al creierului, care este implicat în toate tipurile de comportament de dependență, de la consumul de cocaină, morfină și alcool până la jocurile de noroc compulsive.

Circuitul de recompensă este o rețea de celule nervoase și conexiuni care ghidează comportamentul indivizilor oferind senzații plăcute ca recompensă pentru a mânca, a dormi, a face sex și a face prieteni. Componentele cheie ale acestui circuit sunt alimentate de dopamină.

Până de curând, neurologii au presupus că fiecare tip de celulă nervoasă din creier poate elibera un singur neurotransmițător. Dar într-un studiu publicat în Natură în 2012, Ding, apoi un cercetător postdoctoral la Harvard Medical School, și colegii săi au demonstrat că celulele nervoase producătoare de dopamină pot produce și elibera și alte tipuri de neurotransmițători, inclusiv GABA. Aceste celule nu numai că produc atât dopamină, cât și GABA, dar le eliberează simultan.

„Ne-am întrebat ce face GABA acolo”, a spus Ding. „De ce o celulă nervoasă are nevoie de doi neurotransmițători?”

El a mai avut o altă întrebare: „Cu toții întâmpinăm în mod normal nenumărate situații de recompensă fără a deveni dependenți”, a spus el. „De fiecare dată când public o lucrare, celulele mele nervoase producătoare de dopamină înnebunesc, dar nu devin dependent. De ce nu?"

Pentru a afla dacă GABA în celulele producătoare de dopamină ar putea avea ceva de-a face cu dependența, Ding și echipa sa de cercetare au încercat inițial să examineze efectele GABA prin blocarea producției sale prin linia de asamblare convențională, stimulând în același timp doar celulele producătoare de dopamină din creierul șoarecilor. Spre surprinderea lor, aceste metode încercate și testate nu au reușit să reducă nivelurile de GABA din aceste celule sau efectele neurotransmițătorului asupra celulelor nervoase din aval din apropiere.

Curios, Ding a început o căutare de literatură pentru a vedea dacă există alte modalități prin care sistemele biologice produc GABA. El a aflat că în plante, GABA poate fi produs printr-o linie de asamblare biochimică destul de separată de cea comună, cunoscută anterior, pe care o folosesc creierele noastre.

El a descoperit că un pas în această cale alternativă de fabricare a GABA este realizat de o familie de enzime, aldehide dehidrogenazele, care sunt mai bine cunoscute pentru că sunt implicate în descompunerea alcoolului.

Ding a descoperit, de asemenea, că aldehidele dehidrogenaze sunt exprimate nu numai în ficat, unde majoritatea alcoolului pe care îl bem este metabolizat, ci și în unele părți ale creierului care, pentru Ding, păreau identice din punct de vedere anatomic cu celulele nervoase producătoare de dopamină care alimentează circuitul de recompensă. Echipa de cercetare a verificat că membrul specific al familiei la locul de muncă în acele celule producătoare de dopamină a fost ALDH1a1.

Folosind metode avansate de laborator pentru a afecta activitatea ALDH1a1 la șoareci, oamenii de știință au văzut scăderea nivelului GABA în celulele nervoase producătoare de dopamină, la fel cum au făcut-o atunci când șoarecii cu activitate normală ALDH1a1 au suferit crize repetate de consum ridicat de alcool - echivalentul consumului excesiv de alcool.

În testele de comportament, șoarecii cu deficit de ALDH1a1 au arătat aceeași preferință crescută și consumul de alcool ca și șoarecii „băutori excesivi” normal. Aceste efecte au fost inversate prin manipulări care au ridicat nivelurile de ALDH1a1 la șoareci.

Ding a spus că crede că eliberarea GABA cu dopamină și caracterul inhibitor al GABA ar putea fi ceea ce împiedică senzațiile plăcute de zi cu zi să îi determine pe majoritatea dintre noi să devenim dependenți de comportamentele care le produc.

Mutațiile din ALDH1a pot predispune unii oameni la alcoolism prin dezactivarea acestei frâne pe mașinile noastre de recompensare, a spus el.

Laboratorul său explorează acum dacă aceleași mecanisme moleculare pot funcționa în alte forme de dependență.

Sursa: Școala de Medicină a Universității Stanford