Studiul poate deschide noi căi pentru drogurile SLA

Cercetătorii de la Școala de Medicină a Universității din Carolina de Nord (UNC) au fixat structura aglomerărilor toxice de proteine ​​considerate importante pentru scleroza laterală amiotrofică (SLA), cunoscută și sub numele de boala Lou Gehrig, o afecțiune neurodegenerativă fatală.

Descoperirile noului studiu ar putea fi un pas crucial către dezvoltarea de medicamente pentru a opri crearea de aglomerări și a stopa progresia bolii, potrivit cercetătorilor.

Remediile pentru SLA și alte boli neurodegenerative au evitat mult timp oamenii de știință, în mare parte deoarece cauzele lor sunt necunoscute.

„Unul dintre cele mai mari enigme din domeniul sănătății este modul de abordare a bolilor neurodegenerative. Spre deosebire de multe tipuri de cancer și alte afecțiuni, în prezent nu avem pârghie împotriva acestor boli neurodegenerative ”, a declarat autorul principal al studiului, Nikolay Dokholyan, Ph.D., Michael Hooker Distins Professor of Biochemistry and Biophysics la UNC.

Acest studiu este o mare descoperire, deoarece aruncă lumină asupra originii morții neuronilor motori și ar putea fi foarte important pentru descoperirea medicamentelor.

Pacienții cu SLA suferă paralizie treptată și moarte precoce ca urmare a pierderii neuronilor motori, care sunt cruciale pentru mișcare, vorbire, înghițire și respirație.

Studiul se concentrează pe un subgrup de cazuri de SLA - aproximativ 1-2 procente - care sunt asociate cu variații ale unei proteine ​​cunoscute sub numele de SOD1. Cu toate acestea, chiar și la pacienții fără mutații ale genei SOD1, s-a demonstrat că această proteină formează grupuri potențial toxice.

Cercetătorii au descoperit că proteina formează aglomerări temporare de trei, cunoscute sub denumirea de „trimer”, și că aceste aglomerări sunt capabile să distrugă celulele asemănătoare cu neuronii motori crescuți în laborator.

„Acesta este un pas major, deoarece nimeni nu a știut exact ce interacțiuni toxice se află în spatele morții neuronilor motori la pacienții cu SLA”, a declarat Elizabeth Proctor, doctorand, student absolvent în laboratorul Dokholyan în momentul studiului și al studiului. primul autor al lucrării.

„Știind cum arată aceste trimere, putem încerca să proiectăm medicamente care să le oprească din formare sau să le sechestreze înainte ca acestea să poată face daune”, a spus ea. „Suntem foarte încântați de posibilități.”

Cercetătorii au eliminat SOD1 după ce mutațiile genetice care afectează proteina au fost legate de SLA la începutul anilor '90. Dar forma exactă a proteinelor agregate care este responsabilă de uciderea neuronilor a fost greu de identificat și multe dintre aglomerările despre care se crede că sunt toxice se dezintegrează aproape imediat ce se formează, făcându-le extrem de dificile de studiat, au observat cercetătorii.

„Se crede că o parte din ceea ce îi face atât de toxici este instabilitatea lor”, a spus Proctor, care este acum cercetător postdoctoral la Massachusetts Institute of Technology. „Natura lor instabilă îi face mai reactivi cu părți ale celulei pe care nu ar trebui să le afecteze”.

Până acum, cercetătorii nu știau cum arătau aceste aglomerări trecătoare sau cum ar putea afecta celulele.

Pentru a sparge misterul, echipa de cercetare a folosit o combinație de modelare computațională și experimente pe celule vii.

Proctor a petrecut doi ani dezvoltând un algoritm personalizat pentru a determina structura trimerelor, un aspect al studiului Dokholyan numit „un tur de forță remarcabil”. El a descris-o ca fiind asemănătoare cu cartografierea structurii unei bile de fire după ce a luat fragmente din stratul său cel mai exterior și apoi a aflat cum se potrivesc.

Odată ce structura a fost stabilită, echipa a mai petrecut câțiva ani dezvoltând metode pentru a testa efectele trimestrelor asupra celulelor asemănătoare cu neuronii motori crescuți în laborator. Rezultatele au fost clare: proteinele SOD1 care au fost strâns legate în trimeri au fost letale pentru celulele asemănătoare neuronului motor, în timp ce proteinele SOD1 ne-aglomerate nu au fost, potrivit cercetătorilor.

Cercetătorii intenționează să investigheze în continuare „lipiciul” care ține trimerele împreună pentru a găsi medicamente care le-ar putea despărți sau împiedica formarea lor.

În plus, aceste descoperiri ar putea ajuta la aruncarea de lumină asupra altor boli neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și Parkinson, au observat cercetătorii.

„Există multe similitudini între bolile neurodegenerative”, a spus Dokholyan. „Ceea ce am găsit aici pare să confirme ceea ce se știe deja despre Alzheimer și, dacă putem afla mai multe despre ce se întâmplă aici, am putea deschide un cadru pentru a putea înțelege rădăcinile altor boli neurodegenerative.”

Studiul, finanțat prin subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate, a fost publicat în Lucrările Academiei Naționale de Științe.

Sursa: University of North Carolina Health Care