Descoperirile celulare ar putea ajuta la lupta împotriva demenței

Oamenii de știință au identificat modificări nedescoperite anterior care apar la nivel celular în demență și boala neuronilor motori. Profesorul Chris Miller de la King’s College London, Marea Britanie și echipa sa au examinat o „schelă” moleculară care permite părților cruciale ale celulelor corporale să interacționeze.

Au examinat componentele celulare implicate în această structură, numite mitocondrii și reticul endoplasmatic (ER). Mitocondriile produc energie pentru celulă, iar ER produce proteine ​​și stochează calciu pentru semnalizarea celulară. Împreună formează legături structurale strânse care facilitează multe funcții celulare.

Mitocondriile primesc calciu, o importantă moleculă de semnalizare în interiorul celulelor nervoase, de la ER, astfel încât să poată produce energie. Dar prea mult calciu dăunează, astfel încât fluxul de calciu trebuie controlat foarte atent.

Mitocondriile și ER sunt adesea legate fizic de proteine, iar atunci când semnalizarea calciului dintre mitocondriile și ER merge prost poate declanșa demență fronto-temporală, a doua formă cea mai frecventă de demență și boli neurodegenerative, cum ar fi scleroza laterală amiotrofică (o formă de neuron motor) boala). Dar metodele exacte prin care mitocondriile și ER se leagă au fost neclare până acum.

Testele de laborator au arătat că o proteină ER numită VAPB se leagă de o proteină mitocondrială numită PTPIP51 făcând legătura „schelă.” Când nivelurile proteinelor VAPB și PTPIP51 sunt crescute, mitocondriile și ER formează legături și mai strânse, spun echipa.

În testele pe celule de șoarece, echipa a constatat că nivelurile mai ridicate ale unei proteine ​​numite TPD-43 au dus la o slăbire a schelei între ER și mitocondrii. Acest lucru sugerează cu descoperirile anterioare că o acumulare de TDP-43 este frecvent observată în demența fronto-temporală și în scleroza laterală amiotrofică.

De asemenea, poate începe procesul bolii în testele de rozătoare. Mai mult, importanța TDP-43 în aceste boli este subliniată de cercetări care arată că mutațiile genei TDP-43 sunt responsabile de afecțiunile la unii pacienți.

„La nivel molecular, multe procese merg prost în boala demenței și a neuronilor motori și unul dintre enigmele cu care ne confruntăm este dacă există o cale comună care să conecteze aceste procese diferite”, spune profesorul Miller.

Studiul nostru sugerează că slăbirea acestei „schele” între mitocondrii și ER în celulă poate fi un proces cheie în bolile neurodegenerative, cum ar fi demența sau bolile neuronilor motorii. ”

Mai exact, se pare că TDP-43 în exces provoacă daune schelei ER-mitocondrie prin întreruperea căilor de semnalizare a calciului.

Echipa speră că noile lor descoperiri privind TDP-43 și interacțiunea VAPB / PTPIP51 care reglementează legăturile ER-mitocondrie pot ajuta la „furnizarea unui potențial obiectiv nou pentru dezvoltarea de noi tratamente pentru aceste tulburări devastatoare”. Raportul lor este publicat în jurnal Comunicări despre natură.

Un studiu aprofundat separat al bolii Alzheimer și al legăturii ER-mitocondrie a fost efectuat de o echipă de la Columbia University Medical Center, New York, NY. Au efectuat teste de laborator care au arătat că „comunicarea modificată ER-mitocondrială se află în centrul Patogeneza bolii Alzheimer. "

Ei adaugă că multe dintre modificările observate la pacienții cu boala Alzheimer, cum ar fi nivelul crescut de colesterol și glucoză, precum și modificările la nivelul membranelor celulare „sunt chiar funcțiile asociate cu conexiunile dintre ER și mitocondrii”.

Aceste modificări sunt observate în mod obișnuit la pacienții cu boală Alzheimer. Prin urmare, comunicarea ER-mitocondrială „ar putea juca un rol critic nerecunoscut până în prezent în patogeneza bolii Alzheimer care ne poate ajuta să înțelegem mai bine această boală devastatoare și ar putea adăposti potențiale ținte pentru noi strategii de tratament”.

Au fost efectuate cercetări suplimentare asupra bolii Alzheimer familiale. Aceasta este o formă rară a afecțiunii care tinde să fie mai severă și să aibă debut precoce (sub 65 de ani). Și printre acești pacienți, pare să existe o interacțiune ER / mitocondrie afectată. Aceasta pare a fi cauza problemelor cu coordonarea motorie în regiunea cerebelului a creierului.

Alte studii au descoperit că semnalizarea calciului între mitocondrii și urgență merge, de asemenea, greșit în boala Parkinson, boala degenerativă a sistemului nervos. O proteină „necinstită” numită alfa-sinucleină poate fi de vină.

A fost observat în legăturile mitocondriilor / ER din probele de celule și țesutul cerebral de la oameni și șoareci și s-a constatat că formează aglomerări lipicioase, cunoscute sub numele de corpuri Lewy, care înfundă celulele nervoase afectate.

„Credem că rezultatele noastre au implicații de anvergură atât pentru înțelegerea noastră a alfa-sinucleinei, cât și pentru tratamentul bolilor neurodegenerative caracterizate prin acumularea anormală de alfa-sinucleină”, scriu ei.

„Acest lucru va deschide o cale complet nouă pentru dezvoltarea de medicamente care să păstreze aceste conexiuni esențiale.”

Referințe

Stoica, R. și colab. Asocierile ER-mitocondrie sunt reglementate de interacțiunea VAPB-PTPIP51 și sunt perturbate de TDP-43 asociat ALS / FTP. Comunicări despre natură, 3 iunie 2014 doi: 10.1038 / ncomms4996

Area-Gomez, E. și colab. Funcția reglată în sus a membranelor ER asociate mitocondriilor în boala Alzheimer. Jurnalul EMBO, 5 noiembrie 2012, doi: 10.1038 / emboj.2012.202.

Guardia-Laguarta, C. și colab. α-Sinucleina este localizată pe membranele ER asociate mitocondriilor. Jurnalul de Neuroștiințe. 1 ianuarie 2014 doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2507-13.2014.

Sepulveda-Falla, D. și colab. Presenilin-1 asociat bolii Alzheimer familiale modifică activitatea cerebeloasă și homeostazia calciului. Jurnalul de investigații clinice, Volumul 124, Ediția 4, 1 aprilie 2014, doi: 10.1172 / JCI66407