Modul în care mutațiile pot duce la schizofrenie, tulburare bipolară
O astfel de mutație, cunoscută sub numele de DISC1 - o prescurtare pentru „Disrupted in Schizophrenia-1” - a fost identificată pentru prima dată într-o mare familie scoțiană cu rate ridicate de schizofrenie, tulburare bipolară și depresie.
Studiile au arătat de atunci că mutațiile DISC1 pot duce la modificarea structurii creierului și la afectarea cogniției, dar nu se știa exact cum se întâmplă acest lucru. Un nou studiu realizat de Li-Huei Tsai, directorul Institutului Picower pentru Învățare și Memorie de la Massachusetts Institute of Technology, arată că mutațiile DISC1 afectează o cale de semnalizare specifică în neuroni, care este critică pentru dezvoltarea normală a creierului.
Într-un ecran genetic de 750 de persoane, dintre care unele erau sănătoase și altele care aveau tulburări psihiatrice, cercetătorii au găsit mai multe variante comune ale genei DISC1. Cu toate acestea, chiar dacă aceste mutații au perturbat dezvoltarea normală a creierului, ele nu au fost neapărat suficiente pentru a provoca boli pe cont propriu, au spus cercetătorii.
„O mulțime din populația umană poate avea acest [defect genetic] și probabil că au de fapt unele defecte în dezvoltarea creierului. Cu toate acestea, este, de asemenea, destul de clar că, de la sine, nu este suficient pentru a provoca tulburări psihiatrice ", spune Tsai.
„Este foarte în concordanță cu noțiunea că probabil trebuie să existe o combinație de mai multe variații genetice diferite pentru a declanșa un rezultat măsurabil clinic.”
Într-un alt studiu publicat în 2009, Tsai și colegii ei au arătat că gena DISC1 reglează o cale de semnalizare celulară cunoscută sub numele de Wnt, care a fost găsită pentru a stimula proliferarea celulelor stem în timpul dezvoltării embrionare. Cel mai important din punct de vedere al bolii psihiatrice, semnalizarea Wnt promovează proliferarea celulelor neuroprogenitoare, care sunt celule imature care în cele din urmă devin neuroni.
„Ceea ce am constatat este că DISC1 păstrează de fapt integritatea semnalizării Wnt”, spune Tsai. „Deci, dacă DISC1, din orice motiv, se pierde, atunci semnalizarea Wnt este afectată. Acest lucru a dus, de asemenea, la afectarea proliferării neuroprogenitorilor și a dezvoltării creierului. ”
Tsai și colegii ei au arătat că DISC1 reglează semnalizarea Wnt prin închiderea unei enzime cunoscută sub numele de Gsk3-beta. (Cercetătorii observă că Gsk3-beta este, de asemenea, ținta litiului, un tratament obișnuit pentru bolile bipolare.) „Am propus în acea lucrare că DISC1 este practic litiu endogen, pentru a menține integritatea semnalizării Wnt”, spune Tsai.
În nou Neuron hârtie, laboratorul lui Tsai a investigat impactul mutațiilor DISC1 asupra populației umane. Împreună cu cercetătorii de la Centrul Stanley pentru Cercetări Psihiatrice de la Broad Institute, ei au secvențiat gena DISC1 la peste 700 de persoane - aproximativ jumătate dintre aceștia aveau schizofrenie sau tulburare bipolară, restul erau sănătoși - și au identificat mai multe variante ale genei DISC1.
Cu toate acestea, niciuna dintre aceste mutații unice nu a fost semnificativ mai frecventă la populația bolnavă decât la populația sănătoasă. „Asta sugerează că variantele DISC1 la oameni, de la sine, nu cauzează boli”, spune Tsai.
Cercetătorii au ales patru dintre cele mai frecvente mutații DISC1 și și-au testat efectele la șoareci, pești zebră și celule umane. Cercetătorii au descoperit că trei dintre aceste variante conduc la semnalizarea Wnt afectată. Cu toate acestea, unele dintre aceste mutații au fost găsite la oameni sănătoși, deci nu sunt suficiente pentru a provoca boli pe cont propriu.
A patra variantă nu a afectat semnalizarea Wnt, dar a afectat capacitatea neuronilor de a se deplasa la locația adecvată în timpul dezvoltării creierului și de a forma circuite cu alte celule.
Tsai spune că nu este surprinzător faptul că, deși defectele genetice cauzează în mod clar unele defecțiuni la nivel celular, acestea nu duc întotdeauna la boli. „Creierul este într-adevăr un organ remarcabil. Este atât de plastic și are această capacitate enormă de a compensa orice fel de defecte ”, spune ea.
Ea se așteaptă ca studiile viitoare să dezvăluie alte mutații genetice, care sunt, de asemenea, necesare pentru a produce schizofrenie și alte tulburări psihiatrice.
Studiul a apărut în numărul din 17 noiembrie al revistei Neuron.
Sursa: Institutul de Tehnologie din Massachusetts
