Studiul mouse-ului descoperă indicii genetice ale anxietății

Cercetătorii de la Universitatea din Chicago au descoperit o legătură între un produs secundar metabolic și activitatea creierului care ar putea duce la noi tratamente pentru anxietate și alte tulburări psihiatrice.

În timp ce testau rolul unei gene numite Glo1 în anxietate, oamenii de știință au descoperit un nou factor inhibitor în creier: produsul secundar metabolic glicol (MG). Studiul, publicat în Journal of Clinical Investigation, au descoperit că animalele cu mai multe copii ale genei Glo1 aveau mai multe șanse de a prezenta un comportament asemănător anxietății în testele de laborator, a declarat Abraham Palmer, Ph.D., profesor asistent de genetică umană la Universitatea din Chicago Medicină și autor principal al studiului .

„Am arătat că Glo1 a fost cauzal legat de comportamentul asemănător anxietății, mai degrabă decât doar corelat”, a spus el.

Alte experimente au arătat că Glo1 a crescut comportamentul asemănător anxietății prin scăderea nivelului de MG. Când cercetătorii au inhibat Glo1 sau au crescut nivelurile de MG, a redus comportamentele de anxietate.

În 2005, o comparație a diferitelor tulpini de șoarece a găsit o legătură între comportamentele asemănătoare anxietății și Glo1, gena care codifică enzima metabolică glioxilaza 1. Cu toate acestea, studiile ulterioare au pus sub semnul întrebării legătura și lipsa unei conexiuni evidente între glioxilaza 1 și funcția creierului sau comportamentul i-a făcut pe unii oameni de știință sceptici, potrivit cercetătorului.

„Când oamenii descoperă o genă, ei sunt întotdeauna foarte confortabili atunci când descoperă ceva ce știau deja”, a spus Palmer. „Lucrul alarmant aici a fost că a fost descoperită ceva ce nimeni nu știa și, prin urmare, părea mai puțin probabil să fie corect.”

Un studiu din 2009 din laboratorul lui Palmer a sugerat că diferențele în expresia Glo1 între tulpinile de șoarece s-au datorat variantelor numărului de copii, în care segmentul genomului care conține gena se repetă de mai multe ori. Pentru a testa această ipoteză, autorul principal Margaret Distler a inserat două, opt sau 10 copii ale genei Glo1 în liniile de șoarece. Apoi, ea a realizat experimente, cum ar fi testul în câmp deschis, în care cercetătorii măsoară cât timp petrece un șoarece în centrul unei arene comparativ de-a lungul pereților, pentru a detecta schimbările de anxietate.

Rezultatele au confirmat că șoarecii cu mai multe copii ale genei Glo1 au prezentat un comportament asemănător cu anxietatea mai mare, au spus cercetătorii.

„Este primul studiu care demonstrează că este varianta numărului de copii care are potențialul de a schimba expresia și comportamentul Glo1”, a spus Distler, un MD / PH. student la Programul de instruire a oamenilor de știință din școala de medicină Pritzker.

Cercetătorii au început apoi să rezolve misterul modului în care Glo1 influențează comportamentele asemănătoare anxietății. Funcția principală a Glo1 este metabolizarea și scăderea nivelurilor celulare ale MG, un produs rezidual al glicolizei. Distler a produs efectul opus prin injectarea MG pentru creșterea artificială a nivelului creierului, constatând că creșterea nivelului MG reduce rapid simptomele de anxietate la șoareci.

„Metilglioxalul a schimbat comportamentul în decurs de 10 minute de la administrare, ceea ce înseamnă că este un debut rapid. Nu schimbă expresia genelor și nu are efecte pe termen lung în aval ”, a spus Distler. „Aceasta a fost prima noastră descoperire.”

Timpul scurt a sugerat că MG ar putea avea un efect direct asupra activității neuronale, a spus ea. MG a demonstrat, de asemenea, efecte sedative la doze mari, un semn distinctiv al medicamentelor care activează receptorii inhibitori ai GABA asupra neuronilor, adaugă cercetătorii. În colaborare cu Leigh Plant, doctorat, acum la Universitatea Brandeis, cercetătorii au demonstrat că MG a activat receptorii GABA-A pe neuroni, un mecanism inhibitor necunoscut anterior.

„Este un sistem complet diferit care leagă tonusul inhibitor neuronal de activitatea metabolică”, a spus Palmer. „Se pare că metilglioxalul, care a existat de când a evoluat glicoliza, acționa și la acești receptori și nimeni nu știa asta.”

Anxietatea este tratată de obicei cu medicamente care activează receptorul GABA-A, cum ar fi benzodiazepinele și barbituricele, care sunt predispuse la abuzuri și efecte secundare periculoase. Cercetătorii au teorizat că vizarea interacțiunii Glo1 / MG ar putea oferi o strategie mai selectivă pentru reducerea anxietății prin influențarea subtilă a tonusului inhibitor.

Agenții receptorilor GABA-A deja prezenți au o mulțime de efecte secundare, cum ar fi sedarea și hipotermia, precum și o răspundere ridicată a abuzului, a spus Distler. „Este posibil ca administrarea unui inhibitor Glo1 să crească doar nivelurile de MG la un anumit maxim. Ați putea avea potențial pentru mai multă specificitate, având în vedere că activați un sistem care este deja în vigoare, nu doar aruncarea metilglioxalului sau a altui agent receptor GABA-A pe tot creierul. "

Experimentele preliminare cu un inhibitor de molecule mici de Glo1 au susținut teoria. Injecțiile inhibitorului, dezvoltate de John Termini la Institutul de Cercetare Beckman din Orașul Speranței, au redus simptomele asemănătoare anxietății la șoareci.

„Este un mod diferit de a lovi acești receptori GABA-A”, a spus Palmer. „Trebuie încă să stabilim dacă acesta este un mod mai bun de a face acest lucru, dar este cu siguranță diferit și ne oferă un unghi unic de atac asupra acestui sistem și potențiale avantaje pe care încă nu le-am evaluat”.

Un astfel de medicament poate fi, de asemenea, util în tratarea epilepsiei și a tulburărilor de somn, unde medicamentele GABA-A au demonstrat succes, a adăugat el.

În timp ce potențialul terapeutic nu a fost încă determinat, cercetarea curăță ceața în jurul rolului Glo1 în anxietate prin adăugarea de dovezi comportamentale și celulare, notează cercetătorii.

„Ceea ce este îngrijit este că am început cu studii genetice exploratorii deschise la șoareci și acum am intrat într-o fiziologie nouă fundamentală pe care nimeni nu a apreciat-o sau nu a pus-o împreună înainte”, a spus Palmer. „Acum începem să culegem o parte din fructele din aceste tipuri de studii genetice pentru a ne îmbogăți înțelegerea aspectelor mai clasice ale biologiei”.

Sursa: Centrul Medical al Universității din Chicago