Studiul cu muștele fructelor sondează rolul proteinelor în demența agresivă
Au fost descoperite noi mecanisme în dezvoltarea unei forme agresive de demență numită demență frontotemporală. Aceasta este a treia formă cea mai frecventă de demență cu debut precoce, care începe adesea în anii ’50 ai pacientului.
„Frontotemporal” se referă la cei doi lobi ai creierului care se deteriorează în acest tip de demență. Lobii frontali ai creierului, în spatele frunții, controlează comportamentul, emoțiile și limbajul. Lobii temporali, de ambele părți ale creierului, ne controlează înțelegerea cuvintelor.
Demența frontotemporală este cauzată de moartea celulelor nervoase dintr-unul sau din oricare dintre acești lobi ai creierului și apar schimbări în căile lor de conectare. Țesutul cerebral din lobii frontali și temporali se micșorează în timp.
Acest lucru face ca abilitățile lingvistice să fie afectate și personalitatea și comportamentul să se schimbe, astfel încât pacientul poate deveni excesiv de dezinhibat în situațiile sociale.
Spre deosebire de boala Alzheimer, persoanele cu demență frontotemporală în stadiu incipient tind să nu aibă probleme cu memoria de zi cu zi sau cu abilități vizuale, cum ar fi judecarea distanțelor dintre obiecte.
O echipă condusă de Dr. Sean Sweeney de la Universitatea York, Marea Britanie, a colaborat cu cercetători de la Universitatea din Massachusetts Medical School și Universitatea din Puerto Rico. Împreună, au analizat modul în care conexiunile dintre sinapse pot fi afectate de modificările unei proteine numite CHMP2B, o subunitate a mașinilor celulare numite complexe de sortare endozomală necesare pentru transport (ESCRT).
În testele de laborator asupra efectelor CHMP2B asupra Drosophila, o specie de muste a fructelor, au descoperit mecanisme care determinau sinapsele să crească.
Semnalele implicate erau cunoscute anterior pentru a afecta reacțiile imune, dar nu au fost văzute până acum că au impact asupra creșterii sinapselor. De asemenea, s-a observat funcția endosom alterată. Aceasta înseamnă că materialul din celule nu este defalcat corect.
Aceste descoperiri arunca lumina asupra evenimentelor care au loc in neuroni ca dementa prinde, a spus dr. Sweeney. „Cu cât știm mai multe despre etapele care apar în progresia bolii, cu atât avem mai multe oportunități de a interveni cu terapii potențiale.”
Cercetarea a fost publicată în Jurnalul de biologie celulară. Aceste date indică o funcție endosomică defectă ca fiind crearea unei reglări defectuoase a creșterii sinaptice în timpul proceselor neurodegenerative.
Co-autor dr. Ryan West a spus, speram ca aceasta lucrare va ajuta sa distruga procesele moleculare complexe care apar in neuroni si sa identifice modul in care acestea pot merge prost in boli neurodegenerative, cum ar fi dementa frontotemporala.
Echipa speră că noii pași în progresia bolii identificate aici ar putea fi vizați de medicamente pentru a opri declinul cognitiv.
Comentând lucrarea, dr. Clare Walton de la Societatea Alzheimer a spus: „Știm mai puțin despre cauzele care stau la baza demenței frontotemporale decât unele alte tipuri de demență, astfel încât o astfel de cercetare este un pas vital spre dezvoltarea tratamentelor pentru afecțiune. Vor fi necesare cercetări suplimentare pentru a determina dacă acest mecanism joacă un rol similar la oameni. ”
Într-un editorial despre studiu, Dr. Ben Short de la Universitatea Rockefeller, New York, New York, afirmă că creșterea sinaptică este stimulată de defecte ale funcției endosomale, rezultând neurodegenerare.
„Mutațiile genei care codifică subunitatea ESCRT-III CHMP2B au fost legate de demența frontotemporală”, scrie el. In plus, o proteina numita POSH se acumuleaza pe endozomi. Eliminarea POSH din muștele Drosophila a restabilit creșterea sinaptică la niveluri normale. ”
Constatările au fost confirmate în studii pe mamifere, unde acumularea de POSH în neuroni a dus la creșterea sinaptică. „Aceleași căi ar putea promova și neurodegenerarea”, conchide el.
A fost identificată și o altă proteină care poate influența dezvoltarea demenței frontotemporale. Numit RAB8, joacă un rol în reglarea mișcării materialului de-a lungul membranelor celulare.
Muștele fructelor lipsite de proteina RAB8 au fost folosite pentru a explora rolul deficitului de RAB8. După cum s-a prezis, a dus la o creștere excesivă a conexiunilor dintre neuroni. Prin urmare, acum se crede că RAB8 este implicat în reglarea creșterii neuronilor care sunt deteriorați în demența frontotemporală și că tratamentul pentru creșterea RAB8 poate încetini acest tip de neurodegenerare.
Sweeney își propune acum să identifice genele suplimentare implicate în proces, folosind din nou modelele lor de mușcă de fructe de demență frontotemporală.
Se crede că genele sunt foarte importante în demența frontotemporală, deoarece se desfășoară în familii mai des decât alte forme de demență.
Aproximativ o treime dintre pacienți au o istorie familială de demență și aproximativ 10% până la 15% au o istorie familială puternică, cu mai multe rude apropiate din diferite generații afectate.
Copiii sau frații cuiva cu una dintre mutațiile cunoscute a provoca demență frontotemporală au un risc de 50% de a avea aceeași genă defectă și pot beneficia de un serviciu specializat de testare a genei.
Referinţă
Ryan, J.H. și colab. Rab8, POSH și TAK1 reglează creșterea sinaptică într-un model Drosophila al demenței frontotemporale. Journal of Cell Biology, 23 martie 2015 doi: 10.1083 / jcb.201404066
