Studiul șoarecelui face un pas mare către antidepresivele cu acțiune rapidă

Un nou studiu pentru prima dată a descris modul în care SSRI își inițiază acțiunea vizând un anumit tip de celulă nervoasă. Constatările, publicate săptămâna trecută în jurnalNeuron, poate oferi o cale către noi antidepresive care nu numai că ar fi mai sigur de utilizat decât cele existente, dar care ar acționa și mai rapid.

În ultimii 30 de ani, pastilele precum Prozac sau Zoloft - cunoscute colectiv ca inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sau SSRI - au oferit milioane de oameni o modalitate de a elimina mantia grea a depresiei.

Aceste medicamente au fost concepute pentru a crește accesul celulelor nervoase la serotonină, o substanță chimică care ajută creierul să regleze anumite emoții. Cu toate acestea, cercetătorii încă nu știu exact cum funcționează medicamentele pentru a ajusta chimia eronată a creierului sau cum să le facă să funcționeze mai bine.

Dr. Lucian Medrihan, care a condus studiul, explică faptul că, deși SSRI-urile existente pot produce efecte moderate în câteva ore sau chiar câteva minute, majoritatea oamenilor nu încep să se simtă mai bine până când nu iau droguri o perioadă semnificativă de timp. Medrihan este asociat de cercetare în laboratorul neurologului și laureatului Nobel Dr. Paul Greengard.

Întârzierea în acțiune este un dezavantaj major atunci când vine vorba de tratarea depresiei clinice. Medicamentele pot provoca, de asemenea, o gamă largă de efecte secundare incomode, inclusiv greață, amețeli, creștere în greutate și disfuncții sexuale.

Cercetătorii spun că ideea de bază din spatele SSRI este relativ simplă. Atunci când un neuron eliberează serotonină pentru a semnaliza o altă celulă, acesta reabsorbe în mod normal cantități în exces de neurotransmițător, împiedicându-l să persiste în spațiul în care se întâlnesc cele două celule nervoase.

Medicamentele interferează cu această etapă de curățare, prelungind în esență semnalul. Ceea ce se întâmplă în continuare a fost o piuliță dură pentru neurologi, însă, din cauza complexității intrinseci a creierului.

Cel puțin 1000 de tipuri de neuroni ar putea fi afectați de o creștere a serotoninei și nu răspund cu toții în același mod -
unii se declanșează, de exemplu, în timp ce alții se calmează.

„Acest lucru se datorează faptului că există 14 tipuri de receptori ai serotoninei prezenți în diferite combinații din diferiți neuroni”, a spus dr. Yotam Sagi, asociat de cercetare principal în laboratorul Greengard. Modul în care o celulă reacționează la neurotransmițător depinde de amestecul de receptori pe care îl transportă.

Sagi și Medrihan și-au propus să identifice primii pași moleculari prin care SSRI-urile reduc depresia. Pentru a restrânge căutarea, s-au perfecționat într-o regiune a creierului cunoscută sub numele de girus dentat și pe un anumit grup de celule numite neuroni care exprimă colecistochinina (CCK), despre care au suspectat că au fost afectate de modificările serotoninei induse de SSRI.

Folosind o tehnică numită traducerea purificării afinității ribozomilor, dezvoltată la Rockefeller de Nathaniel Heintz și Greengard, Sagi a reușit să identifice receptorii serotoninergici prezenți pe celulele CCK.

„Am putut demonstra că un tip de receptor, numit 5-HT2A, este important pentru efectul pe termen lung al ISRS”, spune el, „în timp ce celălalt, 5-HT1B, mediază inițierea efectului lor”.

Apoi, Medrihan a organizat o serie de experimente complicate pentru a vedea dacă ar putea imita un răspuns SSRI prin manipularea neuronilor CCK la șoareci vii.

El a suprimat activitatea acestor celule cu chimiogenetică, o tehnică care face posibilă pornirea sau oprirea celulelor nervoase după bunul plac și a plasat panouri de electrozi mici în creierul șoarecilor. Apoi a monitorizat declanșarea altor neuroni în girusul dentat.

„Cu doar cinci ani în urmă, această cercetare nu ar fi fost fezabilă”, a spus el despre metodele implicate.

Rezultatele au fost inconfundabile: când neuronii CCK ai unui șoarece au fost inhibați, s-au aprins aceleași căi neuronale care mediază răspunsurile la SSRI. În direcționarea acestor celule, oamenii de știință parcă au recreat un răspuns rapid, asemănător Prozac, fără medicamentul în sine.

De asemenea, au efectuat experimente comportamentale prin plasarea șoarecilor într-o piscină și monitorizarea modelelor lor de înot.

După ce neuronii CCK au fost reduși la scurt timp, comportamentul acestor animale, care nu primiseră niciun medicament, a fost similar cu cel observat la alți șoareci după tratamentul cu Prozac: au înotat cu coajă prelungită.

Greengard spune că cercetarea rezolvă o întrebare importantă în domeniu. „Multe tipuri diferite de sinapse din creier folosesc serotonina ca neurotransmițător”, a spus el.

O problemă de importanță majoră a fost identificarea locului în care într-o multitudine de neuroni antidepresivele își inițiază acțiunea farmacologică.

Descoperirile, care identifică neuronii CCK din girusul dentat ca fiind locul de interes, vor promova înțelegerea oamenilor de știință despre modul în care funcționează antidepresivele SSRI și „ar trebui să faciliteze, de asemenea, dezvoltarea de noi clase de medicamente puternice și selective”, a spus Greengard.

Astfel de terapii viitoare ar acționa probabil mai repede decât SSRI-urile existente și ar putea produce, de asemenea, mai puține efecte secundare.

Sursa: Universitatea Rockefeller