Medicament vechi de un secol arătat pentru a îmbunătăți simptomele autismului pe termen scurt

Un studiu clinic mic, randomizat, a descoperit că un medicament vechi de un secol numit suramin a oferit îmbunătățiri pe termen scurt în simptomele de bază ale autismului.

Cercetătorii de la Universitatea din California, San Diego School of Medicine, spun că medicamentul a fost inițial dezvoltat pentru a trata boala somnului și orbirea africană cauzată de paraziți la începutul secolului al XX-lea.

Primul autor Robert K. Naviaux, MD, Ph.D., profesor de medicină, pediatrie și patologie la Școala de Medicină UC San Diego și colegii au efectuat noul studiu dublu-orb, controlat cu placebo, privind siguranța, care a implicat 10 băieți, cu vârste cuprinse între 5 și 14 ani. ani, toate diagnosticate cu tulburare de spectru autist (TEA).

ASD cuprinde un grup de tulburări de dezvoltare, adesea caracterizate prin dificultăți de comunicare și limbaj, comportamente repetitive și incapacitate de socializare. Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor estimează că TSA apare la 1 din 68 de copii, cu afecțiunea de 4 ori mai frecventă la băieți decât la fete.

ASD nu are o singură cauză cunoscută, dar poate implica atât probleme genetice, cât și factori de mediu, cum ar fi infecții virale, poluanți sau complicații în timpul sarcinii. Unul dintre scopurile studiului a fost testarea ipotezei pericolului celular ca o posibilă teorie unificatoare care contribuie la dezvoltarea TSA.

În studiu, publicat în Analele Neurologiei Clinice și Translaționale, cinci din cei 10 băieți au primit o singură perfuzie intravenoasă de suramină. Ceilalți cinci băieți au primit un placebo.

Studiul a urmat testelor anterioare pe un model de autism la șoareci, în care o singură doză de suramină a inversat temporar simptomele tulburării neurologice.

Rezultatele la om au fost la fel de notabile, deși scopul studiului a fost fundamental să testeze teoria de bază a cercetătorilor despre o cauză unificatoare a autismului și să evalueze siguranța suraminelor.

În prezent, suramina nu este un tratament aprobat al TSA. De fapt, nu există medicamente aprobate pentru a trata simptomele de bază ale TSA.

Toți cei cinci băieți care au primit perfuzia de suramină au prezentat îmbunătățiri în limbaj și comportament social, comportamente restricționate sau repetitive și abilități de coping.

Evaluarea îmbunătățirilor s-a bazat pe examinări observaționale și interviuri folosind teste și chestionare standardizate, cum ar fi Programul de observare a diagnosticului autismului, ediția a II-a (ADOS-2), Testarea expresivă a unui cuvânt cu imagine (EOWPWT), Lista de verificare a comportamentului aberant (ABC) , Lista de verificare a evaluării tratamentului cu autism (ATEC), Chestionarul privind comportamentul repetitiv (RBQ) și chestionarul privind impresia globală clinică (CGI).

Pentru a minimiza interpretarea greșită a variațiilor naturale de zi cu zi ale simptomelor, părinților li s-a cerut să marcheze un simptom ca modificat în CGI de 6 săptămâni numai dacă simptomul a durat cel puțin o săptămână. Cercetătorii au descoperit că scorurile ADOS-2 au fost îmbunătățite în grupul de tratament cu suramină la șase săptămâni, dar nu și în grupul placebo.

Mai exact, scorurile ADOS-2 s-au îmbunătățit cu -1,6 puncte în grupul cu suramin, dar nu s-au modificat la placebo. Copiii care au un scor de 6 sau mai mic în ADOS-2 pot avea simptome mai ușoare, dar nu mai îndeplinesc criteriile formale de diagnostic pentru TSA.

Un scor de la 7 la 8 indică faptul că copilul se află în spectrul autismului. Nouă și mai sus clasifică copilul drept autist.

Tratamentul cu Suramin a fost, de asemenea, asociat cu îmbunătățiri ale măsurătorilor ABC, ATEC și CGI, dar nu RBQ. Autorii au spus că cele mai schimbate comportamente au fost comunicarea și jocul social, vorbirea și limbajul, calmul și concentrarea, comportamentele repetitive și abilitățile de a face față.

Familiile participante au raportat, de asemenea, beneficii în rândul copiilor care au primit suramin. „Am văzut îmbunătățiri la fiul nostru după suramin pe care nu le-am mai văzut până acum”, a spus părintele unui tânăr de 14 ani care nu pronunțase o sentință completă de 12 ani.

„În decurs de o oră după perfuzie, a început să facă mai mult contact vizual cu medicul și asistentele din cameră. Uneori a existat o nouă calmă, dar și mai multă emoție alteori. A început să se arate interesat să se joace de-a v-ați ascunselea cu fratele său de 16 ani. A început să exerseze sunetele noi prin casă. A început să-și caute mai mult tatăl.

„Am încercat fiecare tratament nou de peste 10 ani. Nimic nu s-a apropiat de toate schimbările de limbă și interacțiune socială și de noile interese pe care le-am văzut după suramin. L-am văzut pe fiul nostru avansând aproape trei ani în dezvoltare în doar șase săptămâni. ”

Naviaux, care este co-director al Centrului pentru Boli Mitocondriale și Metabolice de la UC San Diego, consideră că TSA - și alte câteva afecțiuni cronice, inclusiv sindromul oboselii cronice și unele tulburări autoimune - sunt cauzate de disfuncții metabolice sau de comunicarea afectată între celulele din creierul, intestinul și sistemul imunitar.

Mai exact, această disfuncție este cauzată de persistența anormală a răspunsului la pericol celular (CDR), o reacție celulară naturală și universală la leziuni sau stres.

„Scopul CDR este de a ajuta la protejarea celulei și a începe procesul de vindecare”, a spus Naviaux, provocând în esență celula să-și întărească membranele, să înceteze interacțiunea cu vecinii și să se retragă în sine până când pericolul a trecut.

„Dar uneori CDR se blochează”, a spus Naviaux.

„Acest lucru previne finalizarea ciclului natural de vindecare și poate modifica permanent modul în care celula răspunde la lume. Când se întâmplă acest lucru, celulele se comportă ca și cum ar fi încă rănite sau în pericol iminent, chiar dacă cauza inițială a rănirii sau amenințării a trecut. ”

La nivel molecular, homeostazia sau echilibrul celular este modificat, creând un răspuns celular anormal care duce la boli cronice. „Când se întâmplă acest lucru în timpul dezvoltării timpurii a copilului”, a spus Naviaux, „provoacă autism și multe alte tulburări cronice ale copilăriei”.

Suraminul acționează prin inhibarea funcției de semnalizare a trifosfatului de adenozină (ATP), o nucleotidă sau o moleculă mică produsă de mitocondriile celulare și eliberată din celulă ca semnal de pericol. Când CDR este activat, efectul ATP extracelular este similar cu o sirena de avertizare care nu se oprește niciodată.

Suramin inhibă legarea ATP și a moleculelor similare la receptorii purinergici cheie, potrivit Naviaux. Tace sirena, „semnalând că războiul celular s-a încheiat, pericolul a trecut și celulele pot reveni la locuri de muncă în timp de pace, cum ar fi neurodezvoltarea normală, creșterea și vindecarea”.

„Există dovezi, adunate în ultimii 10-15 ani, că copiii cu TSA pot prezenta stres oxidativ, rezultatul răspunsului la pericolul celular”, a spus Pat Levitt, Ph.D., Simms / Mann Chair in Developmental Neurogenetics at Children's Spitalul Los Angeles și WM Keck Provost profesor de neurogenetică la Keck School of Medicine de la Universitatea din California de Sud.

„Acest lucru poate avea impact asupra funcționării neuronilor și circuitelor”, a spus el. „De ce acest lucru ar impune probleme anumitor circuite care mediază comportamente specifice, cum ar fi comunicarea socială, este neclar, dar acesta este motivul pentru care este important să înțelegem cum se combină factorii de risc genetic și de mediu pentru a crește riscul de tulburare a spectrului autist.”

Levitt nu a fost implicat în studiu.

„Am avut patru copii non-verbali în studiu”, a spus Naviaux, „doi copii de 6 ani și doi de 14 ani. Copilul de șase ani și cel de 14 ani care au primit suramin au spus primele propoziții din viața lor la aproximativ o săptămână după perfuzia cu suramină unică. Acest lucru nu s-a întâmplat la niciunul dintre copiii cărora li s-a administrat placebo. ”

În plus, Naviaux a spus, „că în timpul în care copiii erau în tratament cu suramin, beneficiază de toate terapiile lor obișnuite, iar programele de îmbogățire au crescut dramatic.

Odată ce suramin a eliminat obstacolele către dezvoltare, beneficiile din terapia logopedică, terapia ocupațională, analiza comportamentală aplicată și chiar din jocurile cu alți copii în timpul pauzelor la școală au crescut. Suramin a fost sinergic cu celelalte terapii ale lor. ”

Naviaux și colegii săi nu cred că CDR este cauza ASD, ci mai degrabă un factor de precipitare care se combină cu alte elemente, cum ar fi genetică sau toxine de mediu. Și suramin, în acest stadiu, nu este răspunsul final.

Spre deosebire de tratamentul pentru boala somnului din Africa, care implică doze multiple, mai mari de suramină într-o perioadă de timp și duce frecvent la o serie de efecte secundare adverse, de la greață și diaree la tensiune arterială scăzută și probleme renale, cercetătorii au spus că doza unică, mică de suramină utilizată în studiul ASD nu a produs efecte secundare grave dincolo de o erupție cutanată trecătoare.

Dar beneficiul terapeutic al suraminei a fost temporar: îmbunătățirile funcțiilor și comportamentelor cognitive ale băieților tratați au atins un vârf și apoi s-au estompat treptat după câteva săptămâni, pe măsură ce doza unică de suramină a dispărut.

Naviaux crede că principala constatare a procesului este că indică o cale înainte, că suramina ar trebui testată în cohorte mai mari și mai diverse de persoane cu TSA.

Aceasta lucrare este noua si acest tip de studiu clinic este scump, a spus el. „Nu am avut fonduri suficiente pentru a face un studiu mai amplu. Și chiar și cu finanțarea pe care am reușit să o strângem, a trebuit să ne datorăm 500.000 de dolari pentru a finaliza procesul ”.

Studiile mai mari și mai lungi ar include doze multiple de suramină pe perioade mai lungi de timp, permițând cercetătorilor să identifice dacă îmbunătățirile continuă sau dacă apar efecte secundare mai puțin frecvente atunci când numărul de participanți este mai mare.

Andrew W. Zimmerman, MD, profesor clinic de pediatrie și neurologie la Centrul Medical Memorial UMass, care nu a fost implicat în studiul suramin, dar efectuează cercetări similare, a descris rezultatele studiului ca fiind „foarte încurajatoare pentru domeniul autismului, nu numai pentru efectele pozitive ale suraminei pentru copiii care au primit medicamentul, dar și pentru confirmarea importantului „răspuns la pericolul celular”.

Asa cum subliniaza autorii, multe variante genetice au fost gasite in ASD, dar putine au dus la tratamente specifice. CDR include o serie de căi metabolice care pot fi afectate de o serie de mutații genetice sau de factori de mediu care au efecte epigenetic - dincolo de gene în sine. ”

Administrația pentru alimente și medicamente nu a aprobat suramin pentru orice utilizare terapeutică în Statele Unite. Nu este disponibil comercial.

Naviaux a menționat că noile studii ar putea dovedi că suraminul nu este un tratament eficient al ASD. Beneficiile sale se pot dovedi prea limitate pe termen lung, a spus el, sau ar putea apărea o problemă de siguranță inacceptabilă.

Dar, chiar dacă suramina în sine nu este cel mai bun medicament antipurinergic pentru autism, studiile noastre au ajutat să deschidă drumul pentru dezvoltarea de noi medicamente antipurinergice care ar putea fi și mai bune ”, a spus Naviaux. „Înainte de munca noastră, nimeni nu știa că anomaliile de semnalizare purinergice făceau parte din autism. Acum o facem, iar noile medicamente pot fi dezvoltate rațional și sistematic. ”

Levitt la USC a fost de acord. Studiul pilot suramin este prea mic din care sa se traga concluzii specifice despre tratament, dar nu exista nici o indoiala ca studiul pilot raporteaza rezultate pozitive pentru toti cei cinci copii care au primit medicatie.

Constatarile ofera o justificare puternica pentru dezvoltarea unui studiu mai amplu, care poate sonda imbunatatiri functionale la copii in profunzime.

Sursa: Universitatea din California - San Diego / EurekAlert

Fotografie: