Utilizarea cercetării celulelor pielii pentru a testa baza celulară a autismului
Neurologii de la Școala de Medicină a Universității Stanford au studiat celulele pacienților cu sindrom Timothy, o afecțiune genetică rară care este asociată cu una dintre cele mai penetrante forme de autism: Cu alte cuvinte, majoritatea persoanelor cu mutația sindromului Timothy au autismul ca simptom, printre care alte probleme.
Autismul este un spectru de tulburări de dezvoltare ale interacțiunii sociale și verbale afectate. Din păcate, știința medicală nu a dezvoltat o metodă pentru a trata cauzele care stau la baza autismului. În consecință, înțelegerea a ceea ce se strică în dezvoltarea creierului autist este un domeniu de investigații considerabile.
În studiul actual, oamenii de știință fac ipoteza că autismul la pacienții cu sindrom Timothy este cauzat de o mutație genică care interferează cu comunicarea celulelor nervoase.
Mai exact, oamenii de știință cred că mutația genică face ca canalele de calciu din membranele neuronilor să fie defecte, interferând cu modul în care acești neuroni comunică și se dezvoltă.
Fluxul de calciu în neuroni le permite să tragă, iar modul în care este reglat fluxul de calciu este un factor esențial în modul în care funcționează creierul nostru.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că celulele creierului crescute de la indivizi cu sindrom Timothy au avut ca rezultat mai puține tipuri de celule care conectează ambele jumătăți ale creierului, precum și o supraproducție a doi dintre mesagerii chimici ai creierului, dopamina și norepinefrina. Mai mult, au descoperit că ar putea inversa aceste efecte prin blocarea chimică a canalelor defecte.
Sergiu Pasca, M.D. și Ricardo Dolmetsch, Ph.D., au condus studiul, care este publicat online în Medicina naturii.
Potrivit cercetătorilor, lacunele în înțelegerea noastră a cauzelor tulburărilor psihiatrice, cum ar fi autismul, le-au făcut dificil de tratat. În mod firesc, cercetarea asupra autismului și a altor boli psihiatrice și neurologice este limitată de incapacitatea de a preleva probe și de a experimenta țesuturile vii ale creierului.
Pentru a aborda acest lucru, Dolmetsch și colegii săi au folosit o abordare nouă care implică ceea ce este cunoscut sub numele de celule stem pluripotente induse sau celule iPS.
„Am dezvoltat o modalitate de a prelua celulele pielii de la oameni cu sindrom Timothy și de a le transforma în celule stem, apoi de a le transforma în neuroni”, a spus Dolmetsch. Oamenii de știință au crescut aceste celule iPS ca aglomerări plutitoare libere într-o soluție bogată în nutrienți, transferând ulterior aglomerările pe plăcile de cultură tisulară.
În mediu, unele dintre plăci au dezvoltat sfere tridimensionale, asemănătoare creierului, ale căror celule au migrat mai târziu și s-au maturizat în neuroni.
Acești neuroni au format trei straturi distincte, o bună prima aproximare a țesuturilor vii din creier. Vizualizând acești neuroni la microscop și cuantificându-le expresia genică, oamenii de știință au reușit să caracterizeze la nivel celular anomalii care pot fi asociate cu autismul.
Neuronii crescuți din celulele iPS cu sindrom Timothy au prezentat creșteri mai mari decât cele normale ale nivelurilor de calciu, sugerând că canalele de calciu și-au pierdut capacitatea de a se opri. Acest lucru a declanșat schimbări dramatice în semnalizarea neuronală, reconfigurând modul în care au fost exprimate genele.
Constatarea întărește opinia că autismul rezultă din defecte ale conectivității creierului.
Pasca și Dolmetsch au avut un moment „aha” când și-au dat seama că neuronii crescuți din celulele sindromului Timothy produc prea mult din enzima cea mai critică pentru producerea de dopamină și norepinefrină, care joacă un rol important în procesarea senzorială și comportamentul social. Realizarea poate oferi indicii importante despre cauzele problemelor observate în autism.
Pentru a determina dacă creșterea enzimei a fost reversibilă, oamenii de știință au tratat neuronii cu o substanță chimică care blochează canalele de calciu defecte, numite roscovitină.
Ei au văzut o reducere de aproape 70 la sută a proporției de celule care produc enzima, confirmând că canalul de calciu defect a fost vinovatul în producerea prea multă dopamină și norepinefrină. O astfel de reversibilitate sugerează că anumite anomalii celulare în autism pot fi tratate.
Cu toate acestea, Dolmetsch a avertizat că roscovitina nu este în prezent aprobată pentru utilizare la om și nu a fost niciodată testată la copii. În timp ce se află în prezent în studii clinice pentru cancerul pulmonar, se pare că provoacă greață și alte efecte secundare.
„Efectele secundare raportate se datorează probabil faptului că, pe lângă direcționarea canalului care este mutant în autism, roscovitina inhibă și kinazele care sunt necesare pentru proliferarea celulelor”, a spus el. „Credem că roscovitina este un bun punct de plecare, dar probabil trebuie optimizată înainte ca aceasta să fie utilă pentru autism”.
Între timp, studiul reprezintă o realizare majoră cu succesul său în dezvoltarea unei tehnici pentru a recrea modul în care neuronii persoanelor cu sindrom Timothy se dezvoltă într-un cadru de laborator. Este pentru prima dată când este posibil să se studieze tulburarea la celulele umane, mai degrabă decât la celulele șoarecilor, deci reprezintă un model clinic mai bun, a spus Dolmetsch.
„Aceste rezultate ar putea duce la un instrument de cercetare foarte puternic”, a spus el. „Este o boală psihiatrică umană într-o cutie Petri.”
Sursa: Centrul Medical al Universității Stanford
